Read full interview to Dr. Stanley L. Hazen, MD, PhD, from Medscape here

Dos recientes estudios patrocinados por el Instituto Nacional de Salud y la Oficina de Suplementos Dietéticos, han probado que consumir carnes, huevos y lácteos directamente contribuyen al riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero no necesariamente por el colesterol o la grasa saturada, sino por la carnitina, una proteína que se encuentra en las carnes rojas y, la colina que se deriva del consumo de estas proteínas animales y/o huevos. Ambas se metabolizan en el intestino y forman Trimetilamina (TMA), la que se absorbe en la sangre y se metaboliza en el hígado para formar Trimetilamina-N-oxidasa (TMAO) sustancia que promueve la arterosclerosis. El autor de estos estudios el Dr. Stanley L. Hazen es miembro del Directorio de Medicina Celular y Molecular, Jefe de la Sección de Cardiología Preventiva y Rehabilitación y Vice Director de Investigación Traductiva del Instituto de Investigación Lerner, de la Clínica de Cleveland, Ohio. Su laboratorio trata de entender los mecanismos por los que la inflamación contribuye a enfermedades como la arterosclerosis y asma. Programas actuales de investigación se enfocan en el rol en que la mieloperoxidasa promueve el estrés y participa en enfermedades cardiacas, en la estructura del HDL y su función, en el rol de las peroxidasas y la exposición al tabaco en las vías respiratorias y el modelo del asma, y en el rol de la flora intestinal en enfermedades cardiometabόlicas. Aquí el resumen de los estudios y de una entrevista realizada al Dr Hazen:

El primer estudio investigó los efectos del suplemento L-carnitina, un análogo de la colina conteniendo una estructura similar al TMA y que se encuentra en las carnes rojas. Ya se sabe que humanos que consumen carnitina de un bistec de 8 oz (225 gramos) más 250 mg de L-carnitina (suplemento) muestran un incremento en la formación de TMAO. El hecho de que la producción de TMAO cese luego de un tratamiento previo con antibióticos demuestra que el TMAO se produce por la dieta (de carne y por ende L-carnitina) mediante un mecanismo dependiente de la microflora. Los omnívoros producen más TMAO que los veganos o vegetarianos luego de ingerir L-carnitina. La presencia de bacteria específica de las heces está asociada con la concentración de TMAO en la sangre y el estatus dietético. Otro estudio independiente en 2,595 personas bajo evaluación cardiaca, mostro que los niveles de L-carnitina en la sangre predicen riesgos tanto para enfermedades cardiovasculares u otros eventos cardiacos, infarto del miocardio, paro o muerte, pero solo entre las personas con alta concentración de TMAO, lo que sugiere que TMAO es el principal motor de la asociación de L-carnitina al riesgo cardovascular.

Investigadores también investigaron dietas suplementadas con L-carnitina en ratones las que alteraron la composición microbial cecal, marcadamente promoviendo la síntesis de TMA y TMAO e incrementando la arterosclerosis. En ratones con microflora intestinal intacta, suplementos de TMAO de L-carnitina o colina, redujeron en vivo el transporte en reversa del colesterol. Finalmente los investigadores describen más estudios que revelan que la suplementación con TMAO altera el metabolismo del colesterol y el esterol en varios compartimentos (paredes de las arterias, hígado, intestinos) de manera que parece que el mecanismo por el cual la suplementación de TMAO promueve la arterosclerosis es facilitado por cambios en el metabolismo del colesterol y la bilis.

El Dr. Hazen y coautores del estudio comentaron acerca de las implicaciones de estos hallazgos que ayudan a explicar la asociación entre el consumo de carnes y la arterosclerosis y la necesidad de investigar el riesgo de consumir suplementos con carnitina y/o colina

El Segundo estudio investigό la relación entre el metabolismo dependiente macrobiótico de la fosfatidilcolina, fuente de colina, y los niveles de TMAO y problemas cardiovasculares en humanos. Para esto a 40 personas saludables se les dio dos huevos cocidos y fosfatidilcolina etiquetada deuterium (d9) y se detectó niveles de TMAO y d9-TMAO. Al igual que los estudios anteriores se prescribió la ingesta de antibióticos para destruir la microflora intestinal por una semana, lo que demostró la formación de TMAO por la ingesta de fosfatidilcolina, la cual es abundante en la yema de huevo.

Los autores describen otro estudio clínico separado en el que 4007 pacientes sujetos a angiografías coronarias electivas fueron examinados. Sus niveles de TMAO en la sangre fueron asociados a riesgos significantes de problemas cardiacos, lo que una vez más explica la patofisiología de las enfermedades coronarias. Esto sugiere que el exceso de consumo de alimentos que contienen fosfatidilcolina y colina debe ser evitado.

El Dr. Joseph Lescano del Hospital de Mujeres Brigham y de la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachussetts dijo para un editorial del prestigioso Jornal de Medicina de Nueva Inglaterra que estos estudios “señalan un novedoso y potencialmente modificable factor de riesgo para la enfermedad vascular aterotrombόtica». Sin embargo falta aún determinar el rol preciso del TMAO como aterotrombogenético y si el efecto es directo o indirecto.

Dr. Hacen dice ser cuidadoso con las recomendaciones que realiza pero que por ejemplo la Dieta Mediterránea, que específicamente evita carnes rojas, ya ha demostrado un 30% de reducción en problemas cardiacos.También dice que hay que diferenciar lo que es esencial o no. La Carnitina No es esencial, la producimos de otros nutrientes de los alimentos de dietas veganas u omnívoras. La Colina es “semi-esencial”, pero ya nuestro cuerpo produce lo que se necesita de fuentes de alimentos. La Colina es el mayor componente de la fosfatidilcolina, la que forma nuestras membranas celulares, pero esto no quiere decir que la necesitamos como suplemento.

“La colina, la carnitina y la fosfatidilcolina, son todos nutrientes, todos contienen una estructura similar al TMA que se genera en un proceso bioquímico por la flora intestinal. TMA es un gas a la temperatura del cuerpo, huele a pescado podrido y las personas que poseen menos enzimas hepáticas que convierten el TMA a TMAO es porque padecen de un desorden genético llamado trimetilaminuria, llamado síndrome de “peste a pescado”. Antes de nuestros estudios pensábamos que el TMAO era simplemente un producto nitrogenado excretado en la orina. Es un compuesto estable, una molécula muy pequeña que se usa incluso para evaluar la eficacia de las membranas de la diálisis. Por eso creemos que esta ruta es importante, especialmente en personas con enfermedades crónicas o finales del riñón. Si la excreción de TMAO es demasiada, se acumula y creemos que esto está relacionado al riesgo cardiovascular en pacientes renales”

“Es importante enfatizar que los riesgos asociados a niveles de TMAO no es una alternativa al colesterol, es adicional al colesterol. Parece que el TMAO promueve la arterosclerosis cambiando el metabolismo del colesterol y del esterol en los diferentes compartimentos del cuerpo”. En las paredes arteriales el TMAO influencia la macrofagia de células espumosas que forman la placa arterioesclerótica. En presencia del TMAO hay cambios en los niveles de expresión de múltiples y variados genes, incluso en aquellos relacionados a promover la deposición del colesterol como los receptores de desechos”

“En el hígado hemos demostrado que la síntesis de la bilis se inhibe por importantes enzimas, Cyp7a1 y Cyp27a1, ambas se liberan. Adicionalmente a la reducción de la bilis, su composición cambia y los transportadores múltiples involucrados en llevar los ácidos de la bilis a través de las membranas en los hepatocitos se reducen. El mismo proceso se lleva a cabo en los enterocitos en el intestino, y vimos cambios en el metabolismo del colesterol y el esterol”

Entonces “el colesterol es necesario para promover la arterosclerosis, es el mayor lípido que se deposita en las paredes de arteriales. Lo compararía a la electricidad que se necesita para prender un foco. El TMAO funciona como el que calibra la intensidad de la luz. El TMAO aumenta con cierta cantidad de electricidad (colesterol), la intensidad de la luz seria la placa arterial. Si el TMAO disminuye, igual por la misma cantidad de electricidad (colesterol) habrá menos luz (o placa arterial). Entonces el efecto neto del TMAO promueve que el colesterol se deposite en las células de las paredes arteriales y reduce la eliminación de esteroles del cuerpo por un vía llamada transporte en reverso del colesterol. Por eso creo que “el efecto del TMAO es causal, porque si alimentas a los animales con TMAO ellos adquieren la arterosclerosis. Lo confuso es como es que está relacionado al metabolismo del colesterol y no al cambio de los niveles de LDL (malo) o HDL (bueno). El colesterol HDL y el LDL son substitutos de las rutas o sea del movimiento del colesterol, no son medidas de función. Cada uno es como una foto de cuanto colesterol hay a determinada hora. El HDL tiende a mover el colesterol de la periferia central al hígado y fuera del cuerpo, y el LDL lleva colesterol a los tejidos periféricos. Pero no te dicen nada acerca de la fluidez. Expertos ya habían dicho que el colesterol HDL es un substituto, igual el LDL. De hecho, no hemos visto que el TMAO mecánicamente influencie el colesterol, ni el HDL ni el LDL.

Claro que hay diferencias entre animales y humanos. Hemos probado en ratones cόmo TMAO promueve directamente la arterosclerosis. También hemos demostrado cómo se puede reducir el transporte en reversa del colesterol con TMAO u otros precursores de los alimentos como colina y L-carnitina que reducen este transporte en reverso en presencia de la flora intestinal. Pero si esta no es adecuada, ya no se reduce. Pero en humanos aún no hay datos de cómo es que el TMAO revierte este transporte del colesterol, pues no sabemos cómo medirlo. Solo sabemos que hay una relación entre los niveles del TMAO y las enfermedades o el riesgo de problemas cardiacos como un infarto, muerte, cirugía, etc. Y esto independientemente de los niveles de colesterol ya sea que sean normales o no, esto es impresionante. La asociación también es aparente en personas con enfermedades cardiacas o no, al igual que diabéticos o no, o hipertensos o no, o fumadores o no.

Más estudios deben ser hechos de manera que constituyan un ángulo terapéutico para bajar el riesgo cardiovascular. No tiene que haber estudios con medicinas ya que se sabe que la nutrición puede hacer la diferencia. Sin embargo se necesita identificar quien está en riesgo de la misma manera que se hace con la proteína C-reactiva para que las personas se favorezcan de los esfuerzos.

“En nuestro estudio en 1000 pacientes, encontramos que el TMAO puede predecir futuros riesgos. Por eso se necesitan más estudios para ver si los niveles de TMAO deben ser medidos. El estudio no ha sido pequeño, la relación es fuerte. Actualmente se usa espectrometría para hacerlo pero toma mucho tiempo y no es algo que se puede ordenar en un laboratorio de hospital. Estamos ahora desarrollando pruebas usando resonancia magnética. Los hidrógenos del TMAO son únicos y su resonancia magnética es diferente. La Clínica Cleveland tiene licencia para la tecnología que mide el TMAO (LipoScience, Raleigh Carolina del Norte). LipoScience usa tecnología de resonancia magnética midiendo substracciones de partículas de lipoproteínas y realiza unas 2 millones de pruebas al año. La misma técnica que mide las partículas del LDL y del HDL se pueden aplicar para medir el TMAO. Pruebas al menos para el TMAO estarán disponibles para estudios antes de fin de año. Los resultados ayudarán a ofrecer consejos de patrones dietéticos a seguir y/o productos bacteriales que creemos están relacionados al metabolismo de la glucosa”

“Debemos pensar que la flora intestinal es el órgano endocrino más grande nuestro cuerpo. Los nutrientes que se ingieren pasan por el filtro de los microbios intestinales y según los nutrientes y la composición de la flora, Ud. tiene una capacidad diferente para hacer compuestos biológicamente activos y diferentes. Estos fluyen a la sangre y actúan en lugares distintos para “hacer de hormonas”, de manera que esa es la razón por la que la flora microbial se puede considerar como un órgano endocrino”

Los niveles de TMAO se reducen con la reducción del consumo de carnes. Usaríamos microbios?? Hay trillones de ellos y un 95% que todos tenemos son los mismos, aun entre vegetarianos u omnívoros. Habría que ver la enorme variabilidad de ese 5% restante. Otro dato intrigante que encontramos en este estudio es lo diferente del metabolismo de la carnitina en vegetarianos y veganos comparados con los omnívoros. La exposición crónica a una dieta que incluye L-carnitina cambia la composición de la microflora. Es sutil pero la proporción de los microbios con niveles de TMAO en veganos o vegetarianos es mucho menor en toda la superficie intestinal. El resto de los microbios en todo el intestino de omnívoros, vegetarianos o veganos es la misma. Sin embargo aún no se sabe de otros factores para estas sutiles diferencias por ejemplo por cuánto tiempo se es vegetariano o vegano. De todos modos es importante estudiar todas las heces fecales (varían según lo que se coma).

Los antibióticos se usan para eliminar completamente los niveles de TMAO al inicio, en ratones se ha visto que los niveles de TMAO desarrollan tolerancia en unas 20 semanas de manera que los niveles de TMAO retornan, razón por la que los antibióticos deben ser descontinuados ya que crean resistencia.

A pesar que las pruebas del TMAO puedan estar disponibles, se necesitan también estudios como el Estudio de Continuidad de Profesionales, en el que 100,000 personas han sido seguidas por 20 años, los que han respondidos a cuestionarios detallados de la dieta por décadas. Este por ejemplo nos permite concluir que comer 1 porción de carne al día aumenta la mortalidad cardiovascular y de cáncer en un 13% en un periodo de 22 años. Claro que hay argumentos acerca de la manera de cocinar las carnes, por ejemplo cuando se hacen a la parrilla producen altos niveles de concentración de benzoapirenos, también comer carnes aumenta el general consumo de sodio.

Por esto realmente todos debemos evitar alimentos ricos en L-carnitina o fosfatidilcolina, además de colesterol y grasa saturada. Hay que recordar que todas las células de animales no es que tienen colesterol flotando. Este está dentro de las membranas de cada célula. Cada membrana es rica en lecitina y por ende también contiene fosfatidilcolina que es la mayor fuente de colina. También hay una “colina libre” que es la que se forma si se sigue una dieta vegana o vegetariana. Sin embargo una dieta vegana debe ser planificada o se corre el riesgo de que sea alta en carbohidratos y baja en B12 y Vitamina D

Lo bueno de estos estos estudios es que está permitiendo identificar pistas novedosas de riesgos cardiovasculares, ya que se sabe que bajar el colesterol no es suficiente. También la exposición medioambiental mayor es qué se come. Dos personas pueden comer lo mismo pero la diferencia puede estar en la diferente flora intestinal. Una pudiera general más TMAO que otra. Estos conceptos quizá también pueden ser aplicados a la obesidad y a la resistencia a la insulina. Datos relacionan a la flora intestinal en los fenotipos de ambos ratones y humanos.

Existen también datos acerca de los trasplantes de flora en personas con síndrome metabólico que reciben sus propias muestras fecales o de un(a) donante. Cambios persistentes en la sensibilidad a la insulina ocurren en este trasplante entre un individuo y otro. Parece que tenemos una nueva oportunidad de proveer otros tipos de terapias. No solo de medicinas, quizá en el futuro tendremos otra forma de medicamentos que puedan inhibir el crecimiento de ciertas bacterias, sería una nueva forma terapéutica de tratar enfermedades cardiacas.